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MEDICINA - Volumen 66 - Nº 6, 2006574
ARTICULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2006; 66: 574-582
ISSN 0025-7680
CELULAS TRONCALES (STEM CELLS) Y REGENERACION CARDIACA
MARIA INES PEREZ MILLAN, ALICIA LORENTI
Instituto de Ciencias Básicas y Medicina Experimental
Hospital Italiano de Buenos Aires
Resumen Las células troncales carecen de marcadores de diferenciación, tienen gran capacidad proliferativa,
pueden automantener la población, producen progenies de células progenitoras y participan en la
regeneración de tejidos. Los tejidos de un individuo tienen capacidad de regeneración, que a veces está ligada
a la presencia de células troncales. La medicina regenerativa plantea la terapia celular como una alternativa
para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo las cardíacas (cardiomioplastia celular). Las células
a usar pueden provenir de distintas fuentes, entre ellas las células troncales de origen cardíaco o extracardíaco.
La médula ósea es una de las fuentes más importantes de células troncales extracardíacas, que podrían contri-
buir a obtener células cardíacas por diversos mecanismos (transdiferenciación, fusión o transferencia a través
de estructuras nanotubulares). En los últimos años, diversas publicaciones refieren la existencia de células
troncales nativas cardíacas, caracterizadas por la presencia de distintos marcadores. Se plantea también la al-
ternativa del uso de factores de crecimiento para producir la movilización de células troncales. El individuo adulto
posee células con alta potencialidad, surgidas en estadios embrionarios antes o después de la determinación
en las capas germinales, y mantenidas hasta la adultez que, bajo condiciones apropiadas de manipulación, per-
mita su utlización en la medicina regenerativa.
Palabras clave: células troncales, regeneración cardíaca
Abstract Stem cells and cardiac regeneration. Stem cells are defined by virtue of their functional attributes:
absence of  tissue specific differentitated markers, capable of proliferation, able to self-maintain
the population, able to produce a large number of differentiated, functional progeny, able to regenerate the tissue
after injury. Cell therapy is an alternative for the treatment of several diseases, like cardiac diseases (cell
cardiomyoplasty). A variety of stem cells could be used for cardiac repair: from cardiac and extracardiac sources.
Each cell type has its own profile of advantages, limitations, and practicability issues in specific clinical settings.
Differentiation of bone marrow stem cells to cardiomyocyte-like cells have been observed under different culture
conditions. The presence of resident cardiac stem cell population capable of differentiation into cardiomyocyte
or vascular lineage suggests that these cells could be used for cardiac tissue repair, and represent a great promise
for clinical application. Stem cells mobilization by cytokines may also offer a strategy for cardiac regeneration.
The use of stem cells (embryonic and adult) may hold the key to replacing cells lost in many devastating diseases.
This potential benefit is a major focus for stem cell research.
Key words: Stem cells, cardiac regeneration
Recibido: 21-XI-2005 Aceptado: 24-V-2006
Dirección postal: Alicia Lorenti, Instituto de Ciencias Básicas y Medi-
cina Experimental, Potosí 4240, 1199, Buenos Aires.
FAX: (54-11) 4958-2200 e-mail: alicia.lorenti@hospitalitaliano.org.ar
Qué son las células troncales (stem cells)
La biología de las características y el comportamiento
de las células troncales ha acaparado buena parte de la
atención del ambiente científico en los últimos años. La
información relacionada con las células troncales es to-
davía controvertida, y la primera controversia surge cuan-
do se define qué es una célula troncal1. Una de las ma-
yores dificultades es que su definición está basada en
sus características funcionales y no en las morfológicas.
A su vez, para probar un atributo funcional es necesario
demostrar su existencia, para lo que se requiere la mani-
pulación experimental de las células para el proceso del
ensayo, que en sí mismo puede alterar dicha caracterís-
tica. Esto, que parecería un juego de palabras, muestra
la necesidad de tener en cuenta que una descripción apro-
piada de las células exige que el protocolo de manipula-
ción para establecer una determinada característica tam-
bién deba ser tenido en cuenta a la hora de concluir tal o
cual resultado2.
Se pueden definir las células troncales como aque-
llas que tienen las siguientes características:
1. Son células que carecen de marcadores de diferen-
ciación específicos.
2. Tienen la potencialidad de proliferación por tiempos
prolongados.
REGENERACION CARDIACA 575
3. Tienen la capacidad de automantener la población en
número relativamente estable, a través del mecanismo
de división asimétrica, por el cual cada célula troncal
produce al dividirse dos células hijas: una de ellas con-
serva las características de célula troncal, y la otra cé-
lula adquirirá la determinación hacia un linaje.
4. Producen progenies de células progenitoras, también
llamadas transitorias, comprometidas a determinados
linajes celulares que, a su vez, son las que darán ori-
gen a las células diferenciadas y funcionales de los
distintos órganos.
5. Tienen la capacidad de participar en la regeneración
de tejidos en condiciones fisiológicas (homeostasis)
y/o después de una injuria.
Clasificación de las células troncales
Las células troncales pueden clasificarse según dos cri-
terios: por su origen y por su potencialidad. Según su
origen se las clasifica en células troncales embrionarias,
embrionarias germinales y adultas. Las células troncales
embrionarias son las que se encuentran en la masa ce-
lular interna del blastocisto, que en el ser humano es el
estadio de 4-6 días de la embriogénesis. Son las más
versátiles y tienen la capacidad de dar origen a todos los
tipos celulares de las tres láminas germinales del indivi-
duo3.
Las células troncales embrionarias germinales, que
se encuentran en la cresta gonadal fetal entre las 5 y 10
semanas de gestación, son las que darán origen a las
gametas maduras.
Las células troncales adultas son las que se encuen-
tran en los órganos y tejidos del individuo adulto, y son
las que darán origen a los diversos tipos celulares espe-
cializados del tejido del cual provienen4.
Según su potencialidad, las células troncales pueden
clasificarse como totipotenciales, pluripotenciales,
multipotenciales, oligopotenciales, bipotenciales, mono-
potenciales. En este orden jerárquico cada estadio celu-
lar produce progenies que, por un lado se renuevan a sí
mismas, y por el otro producen células que adquieren
cada vez más marcadores de diferenciación, al mismo
tiempo que gradualmente pierden su potencial pro-
liferativo. Así, las células troncales totipotenciales tienen
potencial ilimitado, dando origen a todos los tejidos
embrionarios y extraembrionarios, y se las encuentra en
el estadio de cigoto. Las células troncales embrionarias
son pluripotenciales y capaces de dar origen a los teji-
dos de las tres láminas germinales: endodermo, mesoder-
mo y ectodermo. Las células troncales adultas varían en
su potencialidad, desde multipotenciales hasta monopo-
tenciales5.
Sin embargo, algunos autores consideran que la di-
rección de este flujo de potencialidad (desde totipotencial
hacia monopotencial), que hasta hace poco tiempo se
consideraba irreversible, es reversible, puesto que ase-
guran que algunas células troncales adultas tienen la ca-
pacidad de volver a adquirir características de células
pluripotenciales, aunque sin llegar a la totipotencialidad6.
Esto involucra saltos, no sólo de linajes celulares sino tam-
bién de lámina germinal, y se mencionará más adelante.
Históricamente, los estudios sobre células troncales
comenzaron sobre tejidos cuyo recambio fisiológico es per-
manente, como la piel, la sangre, la médula ósea o el epi-
telio del intestino7. En cambio, en otros tejidos la presen-
cia de células nuevas es muy escasa en condiciones fi-
siológicas, pero ocurre como respuesta a la demanda de
crecimiento o reparación, como es el caso del hígado o
del músculo esquelético. En los últimos años se hallaron
células troncales en casi todos los órganos del individuo
adulto: piel8, 9, hígado10, 11, páncreas12, sangre y médula
ósea13, riñón14, 15, intestino7, vasos16, sistema nervioso cen-
tral17, 18, músculo esquelético19, corazón20, entre otros.
Regeneración de tejidos
Los tejidos de un individuo adulto tienen cierta capaci-
dad de regeneración después de una injuria, y esta pro-
piedad es característica de cada tejido. Algunos de los
mecanismos de regeneración están ligados a las células
troncales o directamente producidos por ellas. Es así
como, por ejemplo, el hígado tiene dos niveles de rege-
neración como respuesta a una injuria. Luego de un daño
leve o moderado, los hepatocitos maduros son capaces
de salir de la quiescencia, reingresar en el ciclo celular y
proliferar. Los otros tipos celulares que conforman el te-
jido hepático adulto, como las células epiteliales ductales
biliares y las endoteliales, comienzan también a prolife-
rar, produciendo la regeneración completa del tejido da-
ñado21. Este mecanismo no está asociado a las células
troncales hepáticas. Distinta es la regeneración que ocu-
rre como respuesta a un daño masivo del hígado. En
este caso las células maduras no son suficientes para
reparar el daño, por lo cual se produce una activación
del compartimiento de células troncales hepáticas, ubi-
cado en el canal de Hering, que proliferan produciendo
una población de células conocidas como células ovales
que se dividen hasta reparar el daño10, 11, 22.
Otro ejemplo de regeneración distinto al mencionado
del hígado, es el del músculo esquelético, donde las cé-
lulas satélite23, consideradas las células troncales del
músculo esquelético, ubicadas entre la lámina basal y la
membrana plasmática de las fibras musculares, que son
también células quiescentes, reciben un estímulo de pro-
liferación como respuesta a un daño, y desarrollan en
miocitos maduros reparando la zona injuriada24.
Estos mecanismos de regeneración del músculo es-
quelético no son los del tejido cardíaco adulto, los miocitos
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cardíacos adultos no tendrían la capacidad de reingre-
sar en el ciclo celular como respuesta a una injuria. Has-
ta ahora se consideró que el corazón sería un órgano
posmitótico: los cardiomiocitos sólo conservarían la ca-
pacidad de multiplicarse hasta los tres o cuatro meses
de edad posnatal, con lo cual a poco del nacimiento ya
existiría un número de cardiomiocitos que no podrían ser
reemplazados, con lo cual su cantidad decrecería gra-
dualmente. Sin embargo, existen publicaciones que se-
ñalan que existe un equilibrio entre los estímulos para el
crecimiento del tamaño de los miocitos y los que llevan a
la necrosis y apoptosis25. Los datos experimentales en
ratones implican la posibilidad de que exista un recam-
bio fisiológico activo; si no existiese este reemplazo, la
pérdida de la masa celular se haría incompatible con la
vida de un individuo adulto. Este concepto es una nueva
visión sobre la regeneración fisiológica y el envejecimien-
to cardíaco26, 27.
Distinto enfoque merecen los procesos patológicos
del corazón. En el caso de las enfermedades isquémicas
se produce en el tejido cardíaco un marcado desequili-
brio entre el aporte y la demanda de sangre oxigenada,
con insuficiencia de oxígeno (hipoxia, anoxia), disminu-
ción de la disponibilidad de nutrientes e inadecuada eli-
minación de metabolitos, cuyo resultado es la necrosis
coagulativa de todos los tipos celulares presentes en el
músculo cardíaco de la zona afectada. En la segunda
fase comienza el proceso exudativo, con liberación de
mediadores de la inflamación. Comienza entonces la eta-
pa del remodelamiento, con la activación de enzimas
proteolíticas, las metaloproteinasas, y también la activa-
ción de mRNAs de factores de crecimiento y citoquinas,
que en su conjunto producen alteraciones en los tipos y
características de las proteínas de la matriz extracelular,
la división de determinados tipos celulares, básicamente
fibroblastos, y como consecuencia de ello la producción
de una fibrosis cicatrizal28, 29.
En contraste con el dogma de la ausencia de división
celular en los cardiomiocitos adultos, en el año 2001
Beltrami y colaboradores informan haber hallado indicios
de mitosis en zonas cercanas a un área infartada30. Sin
embargo, el índice mitótico que se menciona en esa pu-
blicación (0.08% en zonas adyacentes al infarto y 0.03%
en zonas remotas) no parecería ser lo suficientemente
alto como para que participe en la regeneración tisular
después de un daño cardíaco importante31. A pesar de
ello, no puede descartarse que el concepto de la incapa-
cidad regenerativa del miocardio pueda ser revisado en
el futuro.
Ingeniería de tejidos y medicina regenerativa
La ingeniería de tejidos es una nueva disciplina que se
nutre de los conocimientos de la biología, la química, la
medicina, la ciencia de los materiales y otras, y cuyo ob-
jetivo es el manejo de células y materiales biocompatibles,
para lograr sustitutos que sean capaces de restaurar una
función tisular alterada o perdida como consecuencia de
una injuria.
En el comienzo, la ingeniería de tejidos debe elegir
cuál es el tipo de células que se deben usar. El conoci-
miento de las señales que median la proliferación celu-
lar, la diferenciación, o la adhesión a un sustrato, propor-
cionan las bases de la regeneración tisular. Existen com-
ponentes críticos de dichos procesos, como son las
interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular.
Estas interacciones son llevadas a cabo a través de re-
ceptores específicos que responden a eventos de seña-
lización, que guían la regeneración tisular32, 33.
La medicina regenerativa, surgida a partir de la inge-
niería de tejidos, plantea la terapia celular como una va-
liosa alternativa para el tratamiento de diversas enfer-
medades34-38.
El trasplante celular en tejido cardíaco, conocido como
cardiomioplastia celular, se ha ensayado para el trata-
miento de afecciones cardíacas, y ha sido planteada para
enfermedades isquémicas y no isquémicas39. En el pri-
mer caso tiene como objetivo repoblar la cicatriz de la
necrosis y las zonas circundantes con células potencial-
mente contráctiles, injertadas en número suficiente como
para sustituir a los cardiomiocitos muertos y restaurar la
función de estas áreas acinéticas40, para mejorar la fun-
ción ventricular sistólica y diastólica y restaurar la con-
tractilidad.
Una de las cuestiones más importantes está relacio-
nada con el tipo celular más apropiado para la regenera-
ción miocárdica. Las células pueden provenir de distin-
tas fuentes y ser manipuladas de distintas formas41. El
perfeccionamiento de las técnicas de aislamiento y culti-
vo de células, permite contar con distintos tipos de célu-
las: a) células primarias diferenciadas; b) células inmor-
talizadas; c) células troncales (stem).
Las células primarias diferenciadas (a) provienen de
fragmentos de tejidos de origen autólogo, homólogo e
incluso heterólogo. Las células son disgregadas y usa-
das frescas o previamente cultivadas y expandidas42-45.
El uso de líneas celulares inmortalizadas (b), tiene
como ventaja la ilimitada disponibilidad de células alta-
mente proliferativas y como gran desventaja que su po-
tencial tumorigénico no puede ser descartado completa-
mente. Las líneas celulares se obtienen a partir de célu-
las normales, que han sufrido cambios genéticos por di-
versos mecanismos, adquiriendo potencial de crecimiento
ilimitado46.
Por último, las células troncales (c) son células no
especializadas, capaces de automantener su población
y al mismo tiempo proveer células progenitoras que po-
drían madurar en células cardíacas adultas funcionales.
De los tipos posibles de células troncales, las provenien-
REGENERACION CARDIACA 577
tes de tejidos adultos ofrecen la ventaja de no estar aso-
ciadas a problemas éticos difíciles de resolver, como ocu-
rre con las embrionarias.
Plasticidad y transdiferenciación de las
células troncales adultas
Un concepto basal de la biología del desarrollo es que,
durante la embriogénesis, todas las células son compro-
metidas hacia linajes específicos, en primer lugar a tra-
vés de la especificación de la lámina germinal, y poste-
riormente hacia niveles adicionales de diferenciación y
especialización. No hay acuerdo acerca de cuál es el
origen de las células troncales adultas. Algunos consi-
deran que las células troncales adultas derivarían de las
células troncales embrionarias cuando ya están compro-
metidas a generar linajes específicos, o antes. En los
últimos años, diversas publicaciones han sugerido que
las células somáticas adultas no estarían restringidas sólo
a producir células específicas del tejido de origen, sino
que serían capaces de originar un espectro mucho más
amplio de diferenciación, exhibiendo un fenómeno lla-
mado plasticidad47.
No hay un acuerdo acerca de la definición de plastici-
dad. Podría definirse como la capacidad de las células
troncales de producir linajes celulares distintos al de ellas
mismas, pero de la misma lámina germinal. En cambio,
cuando una célula troncal es capaz de producir linajes
de células de láminas germinales a las que no pertenece
se habla de transdiferenciación48. La transdiferenciación
sería así un subtipo de plasticidad. Por ejemplo, células
sanguíneas y de músculo liso a partir de células troncales
neurales adultas49, 50, células mesenquimales de médula
ósea adulta capaces de diferenciar en células epiteliales
hepáticas, pulmonares e intestinales51, células hemo-
poyéticas que diferencian en hepatocitos52, células de
tejido adiposo como fuente de células mesodérmicas y
neuronales53.
 Las células troncales adultas de médula ósea, cuya
potencialidad pareciera indefinida, se han considerado
en los últimos tiempos como las candidatas ideales para
el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades
no hematológicas54-56. Son células multipotenciales y ten-
drían una insospechada capacidad de regenerar distin-
tos tipos de tejidos. Insertas en un microambiente dife-
rente al propio, su plasticidad les permitiría adoptar
fenotipos diferentes, transdiferenciando en células ca-
racterísticas de su nuevo tejido de residencia51.
Células troncales cardíacas nativas
Hasta hace poco tiempo el dogma aceptado en la biolo-
gía cardíaca era que el corazón adulto era un órgano
terminalmente diferenciado, sin potencial de regenera-
ción ni en condiciones fisiológicas ni patológicas, dado
que sus células son terminalmente diferenciadas. Este
concepto podría cambiar si existieran evidencias de cé-
lulas troncales residentes en el corazón o de origen
extracardíaco capaces de participar en la reparación car-
díaca en el individuo adulto. Se mencionan a continua-
ción evidencias de la existencia de estos tipos celulares.
Células troncales cardíacas de origen
extracardíaco
Diversos tejidos pueden ser fuentes de células capaces
de diferenciarse en células troncales cardíacas. Varias
poblaciones de médula ósea y tejido adiposo contendrían
subpoblaciones celulares que migrarían al miocardio
infartado, se establecerían allí y darían lugar a los distin-
tos tipos celulares cardíacos53, 57-64.
Se considera que las células troncales de médula ósea
tienen la capacidad de comportarse como células iti-
nerantes, que responden a señales de inflamación pro-
venientes del corazón infartado, dirigiéndose hacia la
zona dañada y diferenciando en los tipos celulares ne-
cesarios para la reparación miocárdica. Se estima que
algún tipo de injuria o inflamación es el requisito indis-
pensable para que se produzca la migración de las célu-
las itinerantes, se establezcan en el sitio de la injuria
(homing) y finalmente participen en la estructura y fun-
ción como tejido diferenciado65. El microambiente es el
estímulo para el anclaje y la diferenciación de las células
troncales de los linajes apropiados, dado que provee los
quimioatractantes y el espacio para el contacto célula-
célula66.
 En 2001, Orlic y colaboradores60 publicaron un traba-
jo que revolucionó el concepto de tratamiento de las en-
fermedades cardíacas. Utilizaron una subpoblación de
células troncales de médula ósea totalmente indife-
renciadas para la regeneración del músculo cardíaco tras
un infarto de miocardio, en un modelo animal en ratones
transgénicos. Estas células tenían la capacidad de pro-
ducir tipos celulares de diversos linajes, y fueron carac-
terizadas como Lin– (células no comprometidas a ningún
linaje) y c-kit+ (c-kit es el receptor del ligando “stem cell
factor”). Al ser implantadas en la zona ventricular peri-
infarto transdiferenciaron en los tres tipos celulares del
corazón: cardiomiocitos, células endoteliales y músculo
liso, generando miocardio de novo, incluyendo arterias
coronarias, arteriolas y capilares. A pocos días del im-
plante, observaron que el 68% de la parte dañada del
ventrículo estaba poblada por las células trasplantadas
y mejoría de la función contráctil. Concluyeron que la re-
paración parcial del músculo dañado del corazón se pro-
dujo a partir de las células trasplantadas en el miocardio
de los animales infartados, gracias a señales presentes
en el medio ambiente de la lesión, que promoverían la
MEDICINA - Volumen 66 - Nº 6, 2006578
migración, proliferación y diferenciación celular dentro del
área necrótica de la pared ventricular. Esta subpoblación
fue usada también en otros trabajos, y fueron considera-
das células troncales cardíacas67.
En otro estudio se demostró también la regeneración
del músculo cardíaco infartado mediante el implante de
células troncales adultas de médula ósea en un modelo
en ratón transgénico68. En este caso se purificó una
subpoblación de células troncales hematopoyéticas ca-
racterizada por los marcadores CD34-/bajo, c-kit+, Sca-1+,
siendo estos dos últimos antígenos de superficie relacio-
nados a células troncales, que fueron inyectadas en ani-
males letalmente irradiados antes del trasplante. A las
10 semanas del trasplante se indujo en los animales una
injuria cardíaca por oclusión de la arteria coronaria y pos-
terior reperfusión. Los autores demostraron que las cé-
lulas trasplantadas migraron al miocardio sólo en los ani-
males sometidos a isquemia, y allí se diferenciaron en
cardiomiocitos y células endoteliales, contribuyendo así
a la formación de tejido funcional. Otros autores han
mencionado también la regeneración cardíaca mediante
una población de células no hemopoyéticas derivadas
de la médula ósea69.
No existen aún datos sobre la supervivencia a largo
plazo de las células trasplantadas, ni está demostrado
que las mismas se acoplen mecánica y eléctricamente
con las células receptoras y que propaguen adecuada-
mente el impulso44, aun cuando algunos ensayos clíni-
cos realizados en humanos, con implante de estas célu-
las, mostrarían un grado de reparación del tejido infartado,
a través de una mejoría de la función ventricular y de la
vascularización45, 70, 71. Wollert y colaboradores informan
una mejoría de la función sistólica posterior a la transfe-
rencia intracoronaria de células de médula ósea autóloga
en pacientes con infarto aguda de miocardio72. Sin em-
bargo, otros ensayos clínicos demuestran la ausencia
de efectos beneficiosos del trasplante de células de mé-
dula ósea en pacientes similares73.
Otras células que resultan particularmente atractivas
por su potencial de diferenciación a células cardíacas son
las células troncales embrionarias, que tendrían la capa-
cidad de interactuar electromecánicamente con las célu-
las cardíacas del huésped para formar un sincicio funcio-
nal. Estas células podrían ser comprometidas parcialmente
hacia linajes cardíacos antes del implante, para luego al-
canzar la maduración completa in vivo bajo la influencia
de caminos de señalización parácrinos asociados al hués-
ped74. En otros trabajos se menciona también el uso de
células troncales embrionarias para el tratamiento de en-
fermedades cardíacas. Estas células, comprometidas a
diferenciación a linajes cardíacos, fueron implantadas en
miocardios infartados de ovejas inmunosupri-midas e
inmunocompetentes, y diferenciaron en cardiomiocitos
maduros, que expresaban conexinas y produjeron un be-
neficio funcional en el miocardio dañado75.
 
¿Transdiferenciación o fusión?
Poco tiempo después de la publicación del trabajo de
Orlic comenzaron a aparecer discrepancias con sus re-
sultados. Dos grupos de trabajo intentaron reproducir
esos experimentos con resultados muy diferentes76, 77.
Según los autores, la misma subpoblación de células pro-
venientes de médula ósea permaneció sólo pocos días
en la zona implantada, y nunca expresaron marcadores
específicos de tejido cardíaco. No sólo no fueron encon-
tradas evidencias de regeneración miocárdica, sino que
se observó que las células troncales hematopoyéticas
adoptaban su primitivo destino hematopoyético aun cuan-
do se implantaban en el corazón.
Los cuestionamientos a la transdiferenciación de cé-
lulas troncales se hicieron aun más profundos cuando
algunos autores establecieron que estas células adopta-
ban características funcionales de otros linajes, no por
transdiferenciación sino a través de la adquisición de
determinantes específicos de linaje por medio de la fu-
sión celular, que consiste en la formación de genomas
poliploides entre células donantes y receptoras77-82.
Sobre la base de resultados de experimentos de
recombinación para detectar fusión celular in vitro, se
demostró que células derivadas de médula ósea se fu-
sionaban espontáneamente con las células nativas del
tejido huésped, formándose en todos los casos células
multinucleadas81. Estas células surgidas por fusión son
altamente inestables y tendrían un tiempo de vida redu-
cido.
Las controversias no terminaron allí. Luego de que la
transdiferenciación fuera refutada aduciendo que lo que
verdaderamente ocurría era fusión celular, volvieron a
aparecer trabajos demostrando que la transdiferenciación
era una verdadera característica de las células troncales,
independiente de la fusión celular82.
Un problema asociado con el uso de células de mé-
dula ósea es el que ellas pueden diferenciarse en tipos
celulares no deseados, como fibroblastos, que al ser im-
plantadas en una cicatriz fibrótica, se corre el riesgo de
generar una cicatriz dentro de otra cicatriz45. Esto, ade-
más, contribuiría a una incompleta integración de las
células troncales dentro del miocardio, lo cual aumenta-
ría el riesgo de arritmias ventriculares83. Hasta el momento
no existen publicaciones que muestren la formación de
tumores en humanos, ni diferenciación ectópica, tal como
formación de hueso.
La utilización de células de médula ósea no termina
sólo con la búsqueda de células musculares cardíacas.
Otro tipo de células troncales obtenida de médula ósea
e incluso de sangre periférica es la formada por las célu-
las CD133+84-86, que pueden diferenciar en células endote-
liales maduras y contribuirían a la neovascularización.
Están caracterizadas por los marcadores de superficie
CD133, CD34 y el receptor de VEGF. Estas células pier-
REGENERACION CARDIACA 579
den gradualmente sus propiedades de células proge-
nitoras y migran a la circulación sistémica, expresando
marcadores de células endoteliales maduras, como ser
VE-cadherina, óxido nítrico sintasa endotelial y el factor
de Von Willebrand87, y serían útiles como estrategia para
obtener angiogénesis, por su capacidad natural de ser
incorporadas en los focos de neovascularización y se-
gregar potentes ligandos angiogénicos y citoquinas88, 89.
Trabajos recientes han sugerido también que existen
células endoteliales progenitoras originadas a partir de
médula ósea y del endotelio vascular90, que circulan por
la sangre periférica, incrementando su movilización des-
pués de un infarto y produciendo aumento de la neovas-
cularización y mejoría de la función ventricular91.
Transferencia a través de nanotubos
Se discutieron ya los mecanismos de transdiferenciación
y fusión, que hacen que células de un determinado linaje
se reprogramen adoptando características de otro tipo
celular y se comporten como tales en un nuevo ambien-
te físico. A esos mecanismos se agrega un nuevo meca-
nismo basado en la transferencia de material de una cé-
lula a otra por nanotubos a través de los cuales se trans-
feriría dicho material92. Los nanotubos son estructuras
intercelulares que se observan entre pares de células
vecinas y también entre redes celulares. Una publica-
ción reciente refiere que cuando se co-cultivaron células
progenitoras endoteliales humanas con miocitos cardía-
cos de rata, se observaron nanotubos con un diámetro
de 50 a 800 nm y un largo de 5 a 120 µm. A través de
esos nanotubos se producía el trasporte e intercambio de
proteínas y organelas celulares, como mitocondrias, en-
tre los dos tipos celulares. Estas estructuras fueron transi-
torias y contribuirían a la adquisición, por parte de una
determinada célula, de características fenotípicas de otra93.
Células troncales (stem) cardíacas nativas
En los últimos años surgieron evidencias de que el cora-
zón puede contener una población nativa de células
progenitoras con potencial cardiomiogénico. Beltrami y
colaboradores aislaron una subpoblación de células Lin–
ckit+ a partir de corazones de rata adulta, que tanto in
vitro como in vivo exhibían propiedades de células tron-
cales cardíacas o bien su progenie inmediata67. Son cé-
lulas altamente proliferativas y multipotenciales, capa-
ces de autorrenovación, que pueden diferenciarse a
cardiomiocitos, células de músculo liso y endoteliales. Si
bien estas células no presentaban contracción espontá-
nea en el cultivo, al ser implantadas en el miocardio
infartado lograron la regeneración funcional del músculo
cardíaco. Dawn y colaboradores informaron que estas
mismas células, administradas intracoronariamente, atra-
vesaban la barrera vascular y mejoraban la función
ventricular después de un infarto en ratas94.
Otros autores95 aislaron una subpoblación de células
Sca-1+ con alta actividad de telomerasa, a partir de cora-
zón de ratón adulto. Inmediatamente después del aisla-
miento, estas células no expresaban ningún marcador
de genes estructurales cardíacos, ni de progenitores
endoteliales o hemopoyéticos, pero sufrían diferenciación
in vitro como respuesta al tratamiento con 5´-azacitidina,
un agente demetilante análogo de citosina. Estas células,
inyectadas en un miocardio infartado, se alojaban y esta-
blecían en él, mostrando marcadores de diferenciación
cardíaca y también fusión con células huésped.
Messina y colaboradores obtuvieron células indife-
renciadas a partir de aurícula y ventrículo de corazón
humano, con características de células troncales cardía-
cas, que desarrollaron in vitro formando agregados celu-
lares en suspensión. Las cardioesferas contenían una
mezcla de células troncales, células progenitoras con
distintos grados de diferenciación, cardiomiocitos y célu-
las vasculares ya diferenciadas, y fueron capaces de pro-
ducir los principales tipos celulares especializados del
corazón, tanto in vitro como in vivo después de ser im-
plantadas en el miocardio lesionado96.
A principios del año 2005 se publicó un trabajo que
demostró la existencia de células troncales cardíacas
residentes en el corazón, con capacidad de dividirse,
automantenerse y diferenciar a células musculares car-
díacas adultas, agrupadas en ambas aurículas de cora-
zón pos-natal de rata, ratón y humano. Se identificaron
por la expresión del factor de transcripción isl-1. Los au-
tores las consideraron células remanentes de una po-
blación de células troncales cardíacas del corazón em-
brionario y fetal en desarrollo, y su número disminuye
con la edad. Representan auténticas células troncales
cardíacas endógenas, mostrando una conversión alta-
mente eficiente a fenotipo cardíaco maduro, con expre-
sión estable de marcadores miocíticos97.
En el mismo año se hallaron células troncales cardía-
cas nativas con capacidad de regular la homeostasis fi-
siológica del órgano y de regeneración después de un
infarto. Es un trabajo experimental en perros, y las célu-
las fueron caracterizadas como Lin– y Sca-1+ o c-kit+ o
estos dos últimos en conjunto, y carecían de marcado-
res de células hemopoyéticas, musculares esqueléticas
o cardíacas. Los autores plantean que existe en el cora-
zón un compartimiento de células troncales que pueden
ser activadas y reclutadas por la acción de factores de
crecimiento como HGF o IGF. Después de un infarto, la
inyección intramiocárdica de esos factores de crecimiento
estimuló a las células troncales residentes cardíacas,
produciendo nuevos vasos coronarios y miocitos que
expresaban proteínas nucleares y citoplasmáticas espe-
cíficas de cardiomiocitos. A su vez, esto se tradujo en
una mejoría de la capacidad contráctil de la pared. Se-
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gún los autores, el uso de factores de crecimiento sería
factible como terapéutica de reparación cardíaca por su
acción como estimuladores de la movilización de las célu-
las troncales cardíacas98.
En este sentido, el uso del factor estimulante de colo-
nias granulocíticas (G-CSF) para la movilización de cé-
lulas troncales ha sido ya probado en investigación clíni-
ca, en pacientes con infarto. Si bien los autores desta-
can una recuperación en la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo en los pacientes tratados, no es po-
sible aún sacar conclusiones definitivas acerca de las
ventajas de esta terapéutica99.
Es de destacar que todas las células troncales aisla-
das de corazón mencionadas comparten los marcado-
res con distintas subpoblaciones de la médula ósea (Lin–
, ckit+, Sca+). No así el trabajo de Laugwitz ya menciona-
do, en el cual las células aisladas fueron identificadas
por un marcador que no existe en ningún tipo celular pro-
veniente de médula ósea (Isl-1+). Si las células troncales
cardíacas son generadas en el miocardio o migran des-
de la médula ósea después de un daño cardíaco, repo-
blando el tejido, es un problema no resuelto20.
Desafíos y promesas de las células troncales
Desde que Prometeo fue castigado por los dioses y su
hígado devorado y renovado rápidamente, la humanidad
busca la capacidad regenerativa que permita la recons-
trucción de órganos dañados por distintas circunstancias.
El hígado tiene una capacidad regenerativa incompara-
ble respecto de los otros órganos del ser humano. Qué
es lo que determina ese potencial en ese órgano y es tan
diferente en otros, como por ejemplo el corazón. La muer-
te de las células musculares cardíacas, sin la consiguiente
generación de nuevas células, es la base de las enfer-
medades cardíacas, tanto agudas como crónicas.
Las células troncales pueden ser obtenidas a partir
de diversos tejidos, aun de aquellos que históricamente
fueron considerados absolutamente incapaces de rege-
neración, como el sistema nervioso o el corazón. El indi-
viduo adulto posee células multi y aun pluripotentes pro-
bablemente surgidas en estadios embrionarios antes o
después de la determinación en las capas germinales, y
mantenidas hasta la adultez. Quizás este recurso, que
tantos interrogantes plantea todavía, le permitirá al hom-
bre contar con una reserva de células con alta potencia-
lidad que, bajo apropiadas condiciones de manipulación,
permita su utilización en la medicina regenerativa, que
quizás sea la medicina del futuro.
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